Теваграстим раствор 30 млн МЕ/0.5 мл шприц N1 (Филграстим)

Состав

Содержание на 1 мл:
активное вещество: филграстим 60 млн. ME (соответствует 600 мкг/мл),
вспомогательные вещества: уксусная кислота ледяная 0,60 мг/мл, сорбитол 50,0 мг/мл, полисорбат 80 0,055 мг, натрия гидроксид до pH 4,20, вода для инъекций до 1,00 мл.

Лекарственная форма

Раствор для внутривенного и подкожного введения

Описание

Прозрачная бесцветная жидкость.

Действие

Лейкопоэза стимулятор.

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. Препарат Теваграстим содержит рекомбинантный метионилированный человеческий Г-КСФ (филграстим), вызывающий значительное повышение числа нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов, сопровождающееся незначительным повышением количества моноцитов. У ряда пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим способен также индуцировать незначительное повышение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих пациентов эозинофилия или базофилия может присутствовать до начала терапии. Повышение количества нейтрофилов является дозозависимым при применении препарата в рекомендуемых дозах. Нейтрофилы, продуцирующиеся в ответ на введение филграстима, характеризуются нормальной или повышенной функциональной активностью, что было продемонстрировано в тестах хемотаксической и фагоцитарной функции. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1-2 дней и достигает нормального значения в течение 1-7 дней. Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Терапия филграстимом значительно снижает продолжительность фебрильной нейтропении, использование антибиотиков и частоту госпитализации после индукционной химиотерапии по поводу острого миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота повышения температуры тела и документированных инфекций не снижалась в обеих ситуациях. Продолжительность периода повышения температуры тела не снижалась у пациентов, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферическую кровь. Возможен забор мобилизованных таким образом аутологичных гемопоэтических клеток- предшественников из периферической крови (КПГ ПК) с последующей инфузией их после завершения высокодозной цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия КПГ ПК ускоряет восстановление гемопоэза, снижает продолжительность периода риска развития геморрагических осложнений и необходимость переливания тромбоцитарной массы. У реципиентов аллогенных КПГ ПК, мобилизованных препаратом Теваграстим, отмечалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, приводившее к значительному сокращению времени до восстановления количества тромбоцитов без соответствующей поддерживающей терапии, по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга. В проводимом в Европе ретроспективном исследовании оценивали использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами, в результате было зафиксировано повышение риска развития реакции «трансплантат против хозяина», летальности, связанной с трансплантацией (посттрансплантационная летальность), и общей летальности при применении Г-КСФ. В отдельном ретроспективном международном исследовании у пациентов с острыми и хроническими миелолейкозами не было продемонстрировано влияния подобной терапии на риск возникновения реакции «трансплантат против хозяина», посттрансплантационную летальность и общую летальность. Мета-анализ исследований при аллогенной трансплантации, в том числе девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного исследования типа «случай-контроль», не выявил влияния данной терапии на риск развития острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней связанной с терапией летальности (табл. 1).

Таблица 1. Относительный риск (95 % ДИ) реакции «трансплантат против хозяина» и посттрансплантационная летальность при использовании Г-КСФ после трансплантации костного мозга

^а В анализ включены исследования, в рамках которых производилась трансплантация костного мозга в течение данного периода; в ряде исследований применялся гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).

^b В анализ включены пациенты, перенесшие трансплантацию костного мозга в течение данного периода.

Применение филграстима для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией КПГ ПК

У здоровых доноров применение препарата в дозе 10 мкг/кг/сут (подкожно) в течение последовательных 4-5 дней обеспечивало возможность забора ? 4 х 10⁶ CD34⁺ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух процедур лейкафереза. Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с ТХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений. Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормальное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противовирусной и/или другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.

Фармакокинетика

Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия препарата Теваграстим в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в периоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции препарата и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация препарата в сыворотке крови поддерживалась на уровне > 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения препарата в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.

Показания к применению

Взрослые и дети

- нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;

- нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;

- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);

- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;

- тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 0,5х10⁹/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений:

- стойкая нейтропения (АЧН 1,0х10⁹/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.

Противопоказания

Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.

Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.

Наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол).

Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:

- с серповидно-клеточной анемией;

- с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;

- с заболеваниями костей (включая остеопороз);

- с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и

эффективности);

- получавшим высокодозную химиотерапию.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение филграстима при беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания

Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию препаратом Теваграстим на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.

Фертильность

Филграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс.

Применение у детей

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и

эффективность препарата Теваграстим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения Теваграстима у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данные для оценки применения препарата Теваграстим у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХН

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию препаратом Теваграстим, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Побочные действия

Обзор профиля безопасности

Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии препаратом Теваграстим, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток-предшественников периферической крови, и серповидно­клеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со злокачественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10 % пациентов, и была тяжелой у 3 % пациентов.

Табличный перечень нежелательных реакций

Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.

^а См. «Описание отдельных нежелательных реакций».

^bОтмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).

^с В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия, миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.

^d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.

^е Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших препарат Теваграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями злокачественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистрировались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Теваграстим без последующего возобновления его применения у пациентов, у которых отмечались серьезные аллергические реакции.

Нежелательные явления со стороны легких

В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отмечались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная болезнь легких,

отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Спленомегалия и разрыв селезенки

После введения филграстима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»).

Синдром повышенной проницаемости капилляров

При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»).

Кожный васкулит

У пациентов, получавших препарат Теваграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших препарат Теваграстим, неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2% пациентов с ТХН. Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов > 50 х 10⁹/л) отмечался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов < 100 х 10⁹/л) после терапии филграстимом и лейкафереза - у 35 % доноров (см. «Особые указания»).

Синдром Свита

Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших препарат Теваграстим.

Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)

Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у пациентов со злокачественными опухолями, получавших препарат Теваграстим.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

Дети

Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и

эффективность препарата Теваграстим у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения Теваграстима у детей данных недостаточно.

Другие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данные для оценки применения препарата Теваграстим у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.

Дети, страдающие ТХН

У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию препаратом Теваграстим, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.

Взаимодействие

Эффективность и безопасность введения филграстима в один день с цитотоксическими химиопрепаратами не установлены. В связи с высокой чувствительностью активно пролиферирующих миелоидных клеток к противоопухолевым цитотоксическим препаратам назначать филграстим за 24 ч до или после введения этих препаратов не рекомендуется.

Фторурацил усиливает тяжесть нейтропении при одновременном назначении с филграстимом. Возможное взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитокинами неизвестно.

Учитывая, что литий стимулирует высвобождение нейтрофилов, возможно усиление действия филграстима при комбинированном назначении, но такие исследования не проводились.

Филграстим фармацевтически не совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида. При применении филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток после химиотерапии следует учитывать, что при назначении в течение длительного времени таких цитостатиков, как мелфалан, кармустин и карбоплатин, эффективность мобилизации может быть снижена.

Способ применения и дозы

Терапию препаратом Теваграстим необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток-предшественников гемопоэза.

Цитотоксическая химиотерапия

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Теваграстим составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Теваграстим должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м² в сутки (4,0-8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата Теваграстим необходимо продолжать до тех пор, пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала терапии препаратом Теваграстим. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Теваграстим не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии препаратом Теваграстим до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.

Способ введения

Препарат Теваграстим может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.

Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза препарата Теваграстим составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Теваграстим должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Теваграстим титруется в соответствии с ответом нейтрофилов следующим образом:

Способ введения

Препарат Теваграстим может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Теваграстим необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Теваграстим необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.

Рекомендуемая доза препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда значения АЧН находятся в диапазоне от < 0,5 х 10⁹/л до > 5,0 х 10⁹/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.

Способ введения

Применение препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Теваграстим может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Теваграстим необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).

Применение препарата Теваграстим для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат Теваграстим должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК

Режим дозирования

Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Теваграстим должен вводиться в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4x10⁶ CD34⁺ клеток/кг массы тела реципиента.

Способ введения

Препарат Теваграстим должен вводиться посредством подкожной инъекции.

Пациенты с тяжелой врожденной, циклической или идиопатической нейтропенией

Режим дозирования

Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.

Коррекция дозы: препарат Теваграстим должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5 х 10⁹/л.

После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечивающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10⁹/л до 10 х 10⁹/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах ? 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Теваграстим в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.

Способ введения

Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Теваграстим должен вводиться подкожно.

Пациенты с ВИЧ-инфекцией

Режим дозирования

С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Теваграстим составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 10⁹/л). В клинических исследованиях у > 90% пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней (медиана). У небольшого количества пациентов (< 10%) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении.

Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0 х 10⁹/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2,0 х 10⁹/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2,0 х 10⁹/л.

Способ введения

Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Теваграстим должен вводиться посредством подкожных инъекций.

Дозирование в особых случаях

Пожилой возраст

В клинические исследования препарата Теваграстим было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.

Нарушение функции почек

В исследованиях препарата Теваграстим у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.

Дети с ТХН и злокачественными опухолями

В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией, была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН, не зафиксировано. Результаты клинических исследований препарата Теваграстим у детей показали, что его безопасность и эффективность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.

Особые инструкции по применению и обращению

При необходимости препарат Теваграстим можно разводить 5% раствором декстрозы.

Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим, разведенный до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.

Пример: в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0,2 мл 20% раствора человеческого альбумина (Евр.Ф.).

Препарат Теваграстим не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом Теваграстим предназначены только для однократного применения. При разведении 5 % раствором декстрозы препарат Теваграстим совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.

Передозировка

Случаи передозировки филграстима не отмечены. Через 1-2 дня после отмены препарата число циркулирующих нейтрофилов обычно снижается на 50 % и возвращается к нормальному уровню через 1-7 дней.

Особые указания

Лечение препаратом Теваграстим должно проводиться только под контролем онколога или гематолога, имеющих опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей. Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в онкологическом или гематологическом центре, имеющем опыт работы в этой области и возможность адекватного мониторинга клеток-предшественников гемопоэза.

Шприц, в котором находится раствор, может быть оборудован дополнительным устройством безопасности иглы или быть без него. Дополнительное предохранительное устройство предназначено для предотвращения травм и уколов уже использованными шприцами (иглами) и не требует никаких специальных мер предосторожности. Для введения раствора необходимо медленно и равномерно надавить на поршень шприца. Давление на поршень сохраняют до момента введения рекомендуемой дозы и удаления шприца от места инъекции. Использованные шприцы утилизируют в соответствии с инструкциями медицинского учреждения или врача. Шприцы без предохранительного устройства перед утилизацией помещают в контейнер из прочного материала.

Меры предосторожности для пациентов с острым миелоидным лейкозом
Рост злокачественных клеток Г-КСФ человека может стимулировать рост миелоидных клеток in vitro. Аналогичные эффекты могут наблюдаться in vitro и в отношении некоторых немиелоидных клеток.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения филграстима не установлены. Пациентам с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения, применение филграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Теваграстим у пациентов с вторичным миелоцитарным лейкозом (OMЛ) поскольку ограничены данные по безопасности и эффективности.

Безопасность и эффективность препарата Теваграстим, впервые применяемого у пациентов с ОМЛ в возрасте до 55 лет без цитогенетических аномалий [t(8, 21), t( 15, 17) и inv(16)], не установлены.

Другие меры предосторожности
Пациентам с остеопорозом, развившимся вследствие заболевания костной ткани, при длительном (более 6 мес) применении препарата Теваграстим рекомендуется регулярно контролировать плотность костной ткани.

Имеются редкие сообщения о нежелательных побочных реакциях со стороны органов дыхания при применении Г-КСФ, в частности интерстициальной пневмонии. Пациенты, недавно перенесшие инфильтративное заболевание легких или пневмонию, могут иметь высокий риск. Появление таких симптомов как кашель, повышение температуры тела и одышки на фоне инфильтратов в легких, выявленных при рентгенологическом исследовании, и признаков ухудшения функции легких, может быть первыми признаками РДСВ. В случае развития РДСВ применение препарата Теваграстим прекращают и проводят соответствующую терапию

Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров при применении Г-КСФ, который сопровождается снижением АД, гипоальбуминемией, отеком и гемоконцентрацией. Следует контролировать состояние пациентов, у которых развивается синдром повышенной проницаемости капилляров, проводить симптоматическое лечение и реанимационные мероприятия, если это необходимо.

Меры предосторожности для пациентов с онкологическими и заболеваниями

Лейкоцитоз
У небольшого числа пациентов (менее 5%), получавших филграстим в дозах выше 3 мкг (0,3 млн. МЕ)/кг в сутки, наблюдался лейкоцитоз (количество лейкоцитов 100 х 109/л и более). Побочные явления, непосредственно связанные с индуцированным филграстимом лейкоцитозом, не описаны. Однако, учитывая возможный риск, связанный с лейкоцитозом, во время лечения филграстимом следует регулярно определять количество лейкоцитов. Если после прохождения ожидаемого минимума оно превысит 50 х 109/л, филграстим следует немедленно отменить. В случае применения филграстима для мобилизации кроветворных стволовых клеток, препарат необходимо отменить, когда количество лейкоцитов превысит 70 х 109/л.

Риск, связанный с высокодозной химиотерапией
Особую осторожность следует проявлять при лечении пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, поскольку повышенные дозы химиопрепаратов обладают более выраженной токсичностью, включая кожные реакции и побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной систем (см. инструкции к применению конкретных химиопрепаратов).

Монотерапия филграстимом не предотвращает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Из-за возможности применения более высоких доз химиопрепаратов (например, полные дозы в соответствии со схемами), пациент может подвергаться большему риску развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови, определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии. Особую осторожность следует проявлять при применении однокомпонентных или комбинированных химиотерапевтических схем, способных вызывать тяжелую тромбоцитопению. При применении филграстима для мобилизации ПСКК было выявлено уменьшение степени тяжести и продолжительности тромбоцитопении, обусловленной миелосупрессивной или миелобластической химиотерапией.

Другие меры предосторожности
Действие филграстима у пациентов со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает количество нейтрофилов путем воздействия, прежде всего, на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов с пониженным содержанием клеток-предшественников (например, подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения количества нейтрофилов может быть ниже.

Имеются сообщения о случаях реакции «трансплантат против хозяина» и летальных исходах у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга.

При рентгенографии костной ткани в динамике выявлено повышение гемопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию Г-КСФ человека. Эти данные следует учитывать при анализе результатов рентгенографии костей.

Меры предосторожности для пациентов, проходящих мобилизацию ПСКК
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.

Мобилизация
Сравнение двух рекомендуемых методов мобилизации (только филграстим или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) на одном и том же контингенте пациентов не проводилось. Степень различия результатов лабораторного определения количества СD34+-клеток означает, что прямое сравнение различных исследований затруднено. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод. Выбор метода мобилизации следует производить в зависимости от общих целей лечения данного пациента.

Предшествующее лечение цитотоксическими средствами
У пациентов, которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия, может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (не менее 2,0 х 106 СD34+-клеток/кг) или повышение скорости нормализации количества тромбоцитов.

Некоторые цитостатики обладают особой токсичностью по отношению к клеткам-предшественникам гемопоэза и могут отрицательно влиять на их мобилизацию. Длительное применение таких препаратов как мелфалин, карбоплатин или кармустин перед мобилизацией клеток-предшественников может привести к ухудшению результатов. Однако одновременное применение менфалана, карбоплатна и кармустина с филграстимом эффективно при мобилизации ПСКК. Если планируется трансплантация ПСКК, рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения пациента. Особое внимание следует обратить на количество клеток-предшественников, активированных у таких пациентов до применения высокодозной химиотерапии. Если в результате мобилизации не удалось получить достаточное количество ПСКК, то следует рассмотреть альтернативные виды лечения, не требующие использования клеток-предшественников.

Оценка количества ПСКК
Оценивая число ПСКК, мобилизованных у пациентов с помощью препарата Теваграстим, следует уделить особое внимание методу количественного определения. Результаты проточно-цитометрического анализа количества СD34+-клеток различаются в зависимости от выбранного метода, и поэтому необходимо с осторожностью интерпретировать результаты, полученные при проведении исследований в разных лабораториях.

Существует сложная, но устойчивая статистическая зависимость между количеством введенных в реинфузию СD34+-клеток и скоростью восстановления количества тромбоцитов после применения высокодозной химиотерапии.

Минимальное количество ПСКК, равное или превышающее 2 х 106 СD34+-клеток/кг, приводит к достаточному восстановлению гематологических показателей и рекомендовано на основании опубликованных данных. Количество CD34+-клеток, превосходящее это значение, по-видимому, сопровождается более быстрой нормализацией, если количество клеток меньше указанного значения, восстановление показателей крови происходит медленнее.

Меры предосторожности для здоровых допоров при мобилизации ПСКК
Процедуры мобилизации и афереза клеток должны проводиться в центре, имеющем опыт работы в этой области.

Мобилизация ПСКК не имеет непосредственного клинического результата при применении у здоровых доноров и может проводиться исключительно только с целью аллолгенной трансплантации стволовых клеток.

Мобилизация ПСКК может проводиться только у доноров, которые соответствуют стандартным клиническим и лабораторным критериям по донорству стволовых клеток. Особое внимание должно быть уделено гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний.

Безопасность и эффективность применения препарата Теваграстим у здоровых доноров в возрасте до 16 лет и старше 60 лет не изучалась.

Преходящий лейкоцитоз (лейкоциты более 50 х 109/л) отмечался у 41% пациентов. Преходящая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 х 109/л) после применения филграстима и проведения лейкафереза наблюдается у 35% доноров. Кроме того, отмечено 2 случая тромбоцитопении менее 50 х 109/л после проведения процедуры лейкафереза.

Если требуется проведение более одного лейкафереза, особенно тщательно следует контролировать количество тромбоцитов перед каждой процедурой афереза, особенно, если количество тромбоцитов менее 100 х 109/л. Проведение лейкафереза не рекомендуется, если количество тромбоцитов менее 75 х 109/л, при применении антикоагулянтов или имеются нарушения гемостаза.

Следует отменить или снизить применяемую дозу препарата Теваграстим, если количество лейкоцитов более 70 х 109/л.

У здоровых доноров, которые получают ГКСФ для мобилизации ПСКК, следует регулярно контролировать все показатели клинического анализа крови до их нормализации. Наблюдение за безопасностью применения препарата Теваграстим у здоровых доноров продолжается. В настоящее время нельзя исключить риск развития миелоидного злокачественного клона у доноров. Медицинским центрам, проводящим процедуры афереза. рекомендуется осуществлять систематический контроль состояния доноров стволовых клеток в течение минимум 10 лет с целью мониторинга безопасности применения препарата Теваграстим в отдаленном периоде.

Имеются сведения о частных, в основном, бессимптомных случаях спленомегалии, а также об очень редких случаях разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов после введения Г-КСФ. Некоторые случаи разрыва селезенки закончились летальным исходом. В связи с этим необходимо тщательно контролировать размеры селезенки (при клиническом обследовании (пальпация) и ультразвуковом исследовании). Следует учитывать риск разрыва селезенки у доноров и пациентов при появлении у них болей в верхней левой части брюшной полости или верхней части левого плеча.

В пострегистрационный период у здоровых доноров отмечены очень редкие случаи неблагоприятного влияния Г-КСФ на органы дыхания (кровохарканье, легочное кровотечение, инфильтраты в легких, одышка и гипоксия). При подозрении на наличие этих симптомов следует рассмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата и необходимость проведения соответствующего лечения.

Меры предосторожности для реципиентов аллогенных ПСКК, полученных с помощью филграстима
При аллогенной трансплантации ПСКК риск развития острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» выше, чем при аллогенной трансплантации костного мозга.

Меры предосторожности для пациентов с ТХН

Количество клеток крови
Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель лечения препаратом. Если у пациента развивается тромбоцитопения (количество тромбоцитов в течение длительного времени менее 100 х 109/л), следует рассмотреть вопрос о временной отмене препарата или уменьшении его дозы.

Возможны и другие изменения формулы крови, требующие тщательного контроля, в том числе анемия и транзиторное увеличение количества миелоидных клеток-предшественников.

Развитие острого лейкоза или МДС
Необходимо осуществлять своевременную диагностику ТХН и дифференцировать этот диагноз от других нарушений системы кроветворения, таких как апластическая анемия, МДС и миелолейкоз. До начала терапии следует провести общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, а также определить морфологию костного мозга и кариотип.

Во время клинических исследований у небольшого числа (приблизительно 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим, наблюдали МДС и лейкоз. Эти результаты были получены только при наблюдении за пациентами с врожденной нейтропенией (синдромом Костмана). МДС и лейкоз - наиболее частые осложнения ТХН, и их связь с лечением филграстимом не определена. Примерно у 12% пациентов с исходно нормальной цитогенетикой при повторном обследовании обнаруживались аномалии, в том числе моносомия 7. Если у пациента с ТХН проявляются цитогенетические нарушения необходимо тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска от продолжения терапии препаратом Теваграстим. Прием препарата следует отменить в случае развития МДС или лейкоза. В настоящее время неясно, провоцирует ли длительное применение препарата Теваграстим развитие цитогенетических нарушений, МДС или лейкоза у пациентов с ТХН. Рекомендуется регулярно (приблизительно через 12 мес) проводить морфологические и цитогенетические исследования костного мозга.

При длительном (более 5 лет) применении филграстима были обнаружены цитогенетические нарушения, лейкоз и остеопороз у 9,1% пациентов с ТХН. Связь с применением филграстима не установлена.

Другие меры предосторожности
Необходимо исключить такие причины транзиторной нейтропении, как вирусные инфекции.

Увеличение селезенки является вероятным эффектом, связанным с лечением филграстимом. Во время клинических исследований у 31% пациентов при пальпации обнаруживалась спленомегалия. При рентгенографии увеличение размеров селезенки выявляется вскоре после начала лечения филграстимом и имеет тенденцию к стабилизации. Было отмечено, что уменьшение дозы препарата замедляет или останавливает увеличение размера селезенки, у 3% пациентов может возникнуть необходимость спленэктомии. Необходимо регулярно контролировать размеры селезенки при клиническом осмотре.

У небольшого числа пациентов наблюдалась гематурия/протеинурия. Для исключения этих проявлений следует регулярно проводить контроль общего анализа мочи.

Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией не установлены.

Меры предосторожности для пациентов с ВИЧ-инфекцией

Количество клеток крови
Необходимо строго контролировать АКН, особенно в течение первых недель терапии препаратом Теваграстим. У некоторых пациентов может отмечаться очень быстрое и значительное увеличение АКН при начальной дозе препарата Теваграстим. В течение первых 2-3 дней применения препарата рекомендуется ежедневно измерять АКН. Впоследствии АКН следует проверять минимум 2 раза в неделю в течение первых 2 недель и затем каждую неделю или через неделю на протяжении всего курса поддерживающей терапии. При перерыве в применении препарата Теваграстим в дозе 30 млн. МЕ/сут (300 мкг/сут) у пациента во время лечения могут наблюдаться значительные колебания АКН. С целью определения минимального АКН (надира) рекомендуется проводить контроль общего анализа крови перед каждым введением препарата Теваграстим.

Риск, обусловленный применением высоких доз миелосупрессивных лекарственных препаратов (МСЛП)
Монотерапия препаратом Теваграстим не применяется для предотвращения развития тромбоцитопении и анемии на фоне применения МСЛП. В случае применения более высоких доз или одновременно нескольких МСЛП в сочетании с терапией препаратом Теваграстим, риск развития тромбоцитопении и анемии повышается. Рекомендуется регулярный контроль развернутого анализа крови.

Развитие миелосупрессии вследствие инфекций или опухолевых новообразований
Нейтропения может быть обусловлена поражением костного мозга при оппортунистических инфекциях, которые вызываются такими возбудителями, как Mycobacterium avium complex, или злокачественными новообразованиями. например, лимфомой. При выявлении инфильтративного поражения костного мозга воспалительного поражения или злокачественного новообразования, одновременно с применением препарата Теваграстим для лечения нейтропении необходимо применение соответствующей терапии диагностированных заболеваний. Эффективность применения препарата Теваграстим при лечении нейтропении, обусловленной поражением костного мозга инфекционного генеза или опухолевыми новообразованиями, не установлена.

Меры предосторожности для пациентов с серповидно-клеточной анемией
У пациентов с серповидно-клеточной анемией отмечены случаи развития гемолитического криза (увеличение числа измененных клеток), иногда с летальным исходом. Пациентам с серповидно-клеточной болезнью следует применять препарат Теваграстим только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск при применении препарата Теваграстим.

Влияние вспомогательных веществ
Содержащийся в препарате Теваграстим сорбитол в количестве 50 мг/мл не должен оказывать отрицательного влияния на пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы. Однако применять препарат Теваграстим у таких пациентов следует с осторожностью.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не отмечено влияние филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Форма выпуска

Раствор для внутривенного и подкожного введения, 60 млн. МЕ/мл.

По 0,5 мл (30 млн. МЕ, что соответствует 300 мкг филграстима) или 0,8 мл (48 млн.МЕ, что соответствует 480 мкг филграстима) препарата в стеклянном градуированном шприце одноразового использования, градуированном до 1 мл (деления шкалы 0,1 мл) с фиксированной инъекционной иглой, покрытой защитным колпачком с резиновой вставкой, с уплотнением поршня из эластомера I типа. Шприц оборудован дополнительно устройством безопасности иглы.

1, 5, 10 шприцев с препаратом помещают в картонный держатель или пластиковую контурную ячейковую упаковку, или 10 шприцев помещают по 5 в 2 картонных держателя или 2 пластиковые контурные ячейковые упаковки. Шприцы могут быть запаяны в прозрачный блистер, который используется только при автоматической упаковке.

Шприцы вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку, на которую дополнительно могут быть нанесены защитные наклейки.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.

Условия хранения

При температуре от 2 С до 8 С в защищенном от света месте.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

Производитель и организация, принимающие претензии потребителей

Тева Фармацевтические Предприятия Лтд.,

18 Эли Гурвитц Ст., Инд. Зоун, Кфар Саба, Израиль